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丙型肝炎|三科学家获2020年诺贝尔医学奖

肝炎的发生可追溯到公元前,但人们对于肝炎的研究、预防和治疗却一直要等到20世纪才有所进展。现在人们耳熟的甲、乙、丙肝的分类,从命名上也可知最晚被发现的是丙肝病毒。该肝炎病毒最初被命名为“非甲非乙肝炎”,但到其病原体被正式鉴定并更名为丙肝病毒,其间离不开至少三位病毒学家的努力,分别是奥尔特、霍顿和查尔斯·莱斯。 .....

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丙型肝炎|三科学家获2020年诺贝尔医学奖

肝炎的发生可追溯到公元前,但人们对于肝炎的研究、预防和治疗却一直要等到20世纪才有所进展。现在人们耳熟的甲、乙、丙肝的分类,从命名上也可知最晚被发现的是丙肝病毒。该肝炎病毒最初被命名为 “非甲非乙肝炎”,但到其病原体被正式鉴定并更名为丙肝病毒,其间离不开至少三位病毒学家的努力,分别是奥尔特、霍顿和查尔斯·莱斯。

新冠疫情肆虐之年,三人共同获得诺贝尔生理学或医学奖,获奖理由为“为他们发现丙肝病毒”,这是对人类抗击传染病所做努力的极大鼓舞。

不过,有科学家表示,此次诺奖忽略了布拉德利的工作,布拉德利1971年起在美国CDC工作,曾与迈克尔·霍顿一起工作,于1989年协助分离了丙型肝炎病毒。布拉德利1992年获得美国血库协会卡尔·兰德斯坦纳纪念奖,1993年获得罗伯特·科赫奖,2013年获得盖尔德纳基金会国际奖。

本文不仅讲述了HCV的发现过程,还道出了科学家们几十年间为研发丙肝疫苗、药物等疾病预防和治疗做出的不懈努力。

2020年医学诺奖得主,他们都是谁?

丙型肝炎|三科学家获2020年诺贝尔医学奖

2020年诺贝尔生理学或医学奖得主 哈维·奥尔特

哈维·奥尔特,1935年生于美国纽约。在20世纪70年代,奥尔特与其研究小组证明,大多数输血后肝炎病例不是由甲型和乙型肝炎引起的。通过对黑猩猩的传播研究表明,最初由称为“非甲非乙肝炎”的新型肝炎引起的感染,且病原体可能是病毒。也因此,奥尔特曾被授予美国“公共卫生服务杰出服务奖章”,以及2000年拉斯克临床医学研究奖。

丙型肝炎|三科学家获2020年诺贝尔医学奖

迈克尔·霍顿,英国病毒学家。对丙型肝炎的发现有助于HCV诊断试剂的快速开发,仅在美国,抗体测试每年至少预防了四万例新发感染。2013年,他成为第一个拒绝领取盖尔德纳国际奖的获奖者,在谈及原因时表示,这是因为该奖项没有颁发给团队中另外两名重要研究人员奎·利姆·乔和乔治·库。

丙型肝炎|三科学家获2020年诺贝尔医学奖

HCV病毒的发现虽可减少传染机会,但并未从根本上消除丙肝,而疫苗和药物的开发才是根本,若想解决这些问题首先需对这一新型病毒有全面的了解。

美国著名病毒学家莱斯,90年代初着手研究HCV的基本特征和生存模式。初期,莱斯小组发现HCV难以在黑猩猩肝细胞中增殖的原因在于其基因组部分特殊结构未被完全认识,经过弥补这些缺陷,他们最终于1997年首先在黑猩猩体内实现了HCV的大规模制备,为认识这种新型病毒打开了一扇大门。然而,由于黑猩猩饲养和费用等诸多问题,不适宜做大规模研究,因此很有必要开发更为简易的HCV培养系统。

巴特斯切勒是德国海德堡大学的病毒学家,他与学生洛曼对HCV也有着浓厚的兴趣。洛曼对建立HCV培养系统信心满满,冒着无法正常毕业的风险选择了该研究课题,颇有 “破釜沉舟” 的气势。经过多次尝试,最终于1999年在莱斯发现的基础上开发出了一种可在人肝癌细胞内进行繁殖的HCV体外培养系统,极大地简化了实验操作。由于可从体外培养的肝癌细胞中快速获取大量HCV,因此,极大地推动了HCV的各项研究。

借助体外培养技术,科学家对HCV病毒特征、生活周期、致命弱点有了清晰的认识,为接下来的疫苗开发和药物研制奠定了坚实基础。莱斯和巴特斯切勒也由于这一贡献而分享了2016年美国拉斯克临床医学奖。

丙型肝炎|三科学家获2020年诺贝尔医学奖

对HCV而言,其致病机理并不复杂,那就是永不停息地繁殖。对亲代HCV而言,繁殖的关键一步在于给子代病毒制备出一套遗传物质,RNA的制造需四种原料,分别为ATP、GTP、CTP和UTP,然后在一种被称为RNA聚合酶的帮助下完成。如能找到一种理想的原料类似物,该物质在HCV制造下一代RNA时“蒙骗”过RNA聚合酶并“以假乱真”地代替正常原料掺入,一旦操作成功则可导致RNA制造的失败,HCV就丧失繁殖能力,好似 “绝育” 一般,疾病自然得以治疗。这一策略可称为 “移花接木”,开发出的药物被称为核苷酸类似物。这在药物研究史上不乏先例,如1987年第一个被批准用于艾滋病治疗的叠氮胸苷,又名齐多夫定,就是一种核苷酸类似物。

为此,法玛赛特开始借助HCV体外培养系统筛选具有抑制HCV的RNA制造作用的核苷酸类似物,将这些候选物统称法玛赛特小分子抑制剂,并对不同化合物进行编号。在化学家克拉克的带领下,最终筛到PSI-6130,该物质可在肝细胞内转换为一种和UTP非常相似的化合物,最终达到抑制HCV繁殖的目的。法玛赛特公司随后在动物模型上进行测试,效果出奇理想,几乎完全抑制了HCV的繁殖,并几无副作用。

这一喜人成绩自然促使法玛赛特开展Ⅰ期临床,但这次结果却令人沮丧。口服后的PSI-6130很大比例在肠道内被代谢失活,无法进入人体发挥疗效,从而意味着PSI-6130没有临床实用价值。眼看这一 “完美”化合物就要胎死腹中,关键时刻一位科学家的加入挽救了PSI-6130的命运。

索非亚拥有雄厚的化学背景,这是他最终取得成功的关键。1980年,索非亚获得康奈尔大学化学学士学位;1984年又获得伊利诺伊大学香槟分校有机化学博士学位,主要研究丝氨酸蛋白酶抑制剂设计、合成及作用机制,为将来药物研发奠定了基础。索非亚一直对药物研发充满兴趣,随后职业生涯也主要在公司度过。1986年开始,索非亚先后在利来公司、百时美施贵宝公司等开展新药研究,参与了降低胆固醇、治疗哮喘相关炎症等药物的开发过程,这些丰厚的履历为下一步的成功提供了保证。

2005年,索非亚离开百时美施贵宝,加入了成立不到十年的小公司法玛赛特。这次决定在外人看来有些不解,但索非亚却对将来充满信心。索非亚觉得大公司在药物研发方面过于死板,不适合创新,反而一些小公司“船小好调头”,更适于新药研发。当然,这也冒着极大的风险,但高风险往往会带来高回报,为激发自己潜能,索非亚义不容辞地辞掉了令人羡慕的大公司工作。后续发展表明这一抉择无比正确。

索非亚首先对公司新药研发的状况进行了全面的了解,对暂时 “陷入困境” 的PSI-6130产生了浓厚的兴趣。经过细致入微地分析后得出结论:PSI-6130很值得 “抢救”。在索非亚眼中,PSI-6130是一个好的候选药,但结构存在问题,最大的问题在于无法有效地到达指定部位,因此只要对其结构进行修饰,能顺利通过药物吸收和运输过程的重重关卡即可。

索非亚随后启动PSI-6130升级计划,制造出了一系列PSI-6130的修饰物,并试图从中筛选出更加完美的化合物。经过两年努力,最终于2007年发现了PSI-7977。临床试验显示PSI-7977具有理想的吸收效果,并且能在肝脏中代谢出PSI-6130以发挥疗效。进一步大规模临床实验发现,PSI-7977联合干扰素和病毒唑,或只联合病毒唑进行12周治疗,丙肝患者可达到治愈效果,如此神奇效果几乎令人难以置信,毕竟艾滋病等抗病毒治疗只能控制病情而无法治愈。

2013年12月6日,美国FDA正式批准PSI-7977联合病毒唑用于丙型肝炎的治疗,摈弃了干扰素是一个巨大进步。为纪念索非亚在PSI-7977开发过程中的重要贡献,而将该分子重新命名为索非布韦,商品名索瓦迪。索非亚也因为这一重大贡献分享了2016年美国拉斯克临床医学奖。

丙型肝炎|三科学家获2020年诺贝尔医学奖

意义巨大

著名制造公司吉利德敏锐地抓住了商机,于2011年11月以112亿美元收购了法玛赛特,索非布韦顺理成章地成为吉利德公司的主打药物。索非布韦的销售为吉利德公司带来滚滚财源。2014年第一季度索非布韦销售额就超过了20亿美元,而全年的销售额更是高达100亿美元。吉利德乘胜追击,在索非布韦的基础上开发出了一系列丙肝治疗组合药,从而达到了进一步提升治疗效果的目的。

索非布韦的推出无疑为众多丙肝患者带来了福音。丙肝死亡人数在美国曾一度超越艾滋病死亡人数,12周用药就可实现丙肝的治愈,使这种长期无疫苗可用、无特效药物治疗的疾病从根本上得以解决。因为部分丙肝患者可进一步发展为肝硬化和肝癌,所以索非布韦在一定程度上也可看作肝癌预防药。

目前,全球有一亿多丙肝患者,我国也有一千多万患者,世界卫生组织于2016年宣布15年内根本性地消除病毒性肝病,索非布韦必然将对此做出重要贡献。

丙型肝炎|三科学家获2020年诺贝尔医学奖

虽然索非布韦作为丙肝治疗神药得到了众多患者的称赞,但高昂的费用仍让许多丙肝患者望而却步。在美国,为期12周的索非布韦治疗花费高达8.4万美元,这是许多家庭都较难接受的价格。可喜的是,目前印度已有仿制药销售,价格只有800到1000美元,从而为众多发展中国家的丙肝患者带来了希望。

目前各方都在积极努力,以使尽可能多的丙肝患者承受得起索非布韦的价格,从而使这一神药最大程度地实现造福人类的目的。

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